具有百年歷史的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)(AACR)是世界上規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，聚集了全球高質(zhì)量的腫瘤早期研究和創(chuàng)新進(jìn)展，是全球癌癥研究的風(fēng)向標(biāo)。奧賽康藥業(yè)美國(guó)子公司AskGene以壁報(bào)形式首次公布了公司細(xì)胞因子前藥平臺(tái)SmartKine?孵化的ASKG215b項(xiàng)目的相關(guān)情況。
IL-15是一種多效能性細(xì)胞因子，能夠刺激NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的增殖。由于體內(nèi) “cytokine sink”的存在，傳統(tǒng)的IL-15分子半衰期通常很短，導(dǎo)致系統(tǒng)暴露水平較低和療效較差，同時(shí)卻有劑量依賴性的全身毒性。全身給藥時(shí)細(xì)胞因子通常是靶點(diǎn)介導(dǎo)的物處置（TMDD）模式。TMDD在重復(fù)給藥或持續(xù)給藥期間逐漸擴(kuò)大。在連續(xù)10天總計(jì)超過10次的輸液后，血清IL-15濃度會(huì)呈線性下降。因此，對(duì)于包括抗體-細(xì)胞因子融合蛋白在內(nèi)的細(xì)胞因子類分子的給藥策略開發(fā)是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。
由于細(xì)胞因子主要決定融合分子的靶向性，在細(xì)胞因子與疾病特異性靶向抗體融合時(shí)，將細(xì)胞因子“歸巢”或運(yùn)送到疾病部位通常也是一個(gè)挑戰(zhàn)。基于以上考慮，為了充分發(fā)揮細(xì)胞因子分子的治療效能，AskGene開發(fā)了一種新的細(xì)胞因子前藥平臺(tái)SmartKine?，借助于該技術(shù)平臺(tái)，細(xì)胞因子分子可以避免系統(tǒng)水平的“cytokine sink”，而在疾病部位被激活。ASKG215b是基于SmartKine?前藥技術(shù)平臺(tái)的第一個(gè)申報(bào)項(xiàng)目。
SmartKine? 前藥技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)了更加緩釋的PK特征并且能夠降低全身毒性。
我們研究得到ASKG215b具有顯著優(yōu)勢(shì)的結(jié)果，比如：
一方面體外實(shí)驗(yàn)中蛋白酶存在條件下，ASKG215b前藥被激活并恢復(fù)活性：
另一方面在體內(nèi)胃癌CDX模型中，ASKG215b與ASKB589（claudin18.2抗體）聯(lián)用能夠增強(qiáng)的ADCC效應(yīng)而不增加毒性：
此外，在食蟹猴的PK研究中，ASKG215b在相同nM/kg劑量下表現(xiàn)出良好的PK緩釋特征（半衰期為177h~182h），系統(tǒng)暴露量高于對(duì)照Xmab24306 analog的6倍。在食蟹猴的毒性研究（0.3~2 mg/kg，每?jī)芍芙o藥一次，共計(jì)給藥4次）中，展示出良好的耐受性。
綜上，AskGene開發(fā)的ASKG215b分子呈現(xiàn)蛋白酶依賴性條件激活；在重組NSG-Kato III/18.2和A375-CDX模型均呈現(xiàn)顯著的抗腫瘤活性；可以延長(zhǎng)半衰期增加暴露量并提高安全性；食蟹猴連續(xù)三周靜脈注射沒有明顯的免疫原性跡象；食蟹猴初步毒性研究中每?jī)芍芙o藥一次連續(xù)8周劑量高達(dá)2 mg/kg時(shí)耐受性良好。
AskGene建立的細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺(tái)SmartKine?孵化的第一個(gè)PoC分子ASKG215b在食蟹猴體內(nèi)顯示出抗體樣PK特征，安全性良好，該IL-15融合分子能夠避開與常規(guī)IL-15分子相關(guān)的“cytokine sink”而達(dá)到體內(nèi)緩釋效果。SmartKine?技術(shù)平臺(tái)助力新藥研發(fā)，將通過腫瘤靶向抗體或I/O抗體靶向遞送細(xì)胞因子到疾病部位成為可能。